Роль микроРНК в регуляции фиброза печени

Abstract

MicroRNAs are small non‑coding RNA molecules with a length of 19—24 nucleotides. By RNA interference, inhibition of initiation, or lengthening of translation, each microRNA is able to inhibit gene expression of a large number of target transcripts. In recent years, it has been shown that altered microRNA patterns after chronic liver diseases have a significant effect on the progression of fibrosis due to their ability to target the expression of extracellular matrix proteins and the synthesis of mediators of profibrogenic pathways. The article presents modern ideas about the role of microRNAs in liver fibrosis. On the example of a number of microRNAs, intracellular pathways that implement protection against fibrous processes in the liver are demonstrated. It is demonstrated that the main way to suppress liver fibrosis using microRNA is inactivation of perisinusoidal liver cells. In experiments with induction of liver fibrosis with carbon tetrachloride in mice and cultivation of perisinusoidal cells, it was found that with the genetic deletion of microRNA‑223, liver fibrosis increased, and with the introduction of microRNAs of this family, the process of accumulation of extracellular matrix, on the contrary, slowed down. Other studies have shown that the process of liver fibrosis was slowed down due to the influence of microRNA‑101 by transferring activated perisinusoidal cells to a resting state. This was evidenced by the suppression of proliferation and migration of perisinusoidal cells, as well as the loss of activation markers and the strengthening of resting markers. microRNA‑16 has been shown to inhibit the expression of CD1, an important regulator of the cell cycle pathway. It was noted that the expression levels of miR‑16 and cyclin D1 were inversely correlated with activation of perisinusoidal cells. Overexpression of this microRNA in activated perisinusoidal cells led to the accumulation of cells in the G0/G1 phase of the cell cycle.

МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие молекулы РНК длиной 19–24 нуклеотида. Путем РНК‑интерференции, ингибирования инициации или удлинения трансляции каждая микроРНК способна ингибировать экспрессию генов большого количества целевых транскриптов. В последние годы было показано, что измененные паттерны микроРНК после хронических заболеваний печени оказывают значительное влияние на прогрессирование фиброза благодаря их способности нацеливаться на экспрессию белков внеклеточного матрикса и синтез медиаторов профиброгенных путей. В статье изложены современные представления о роли микроРНК в фиброзе печени. На примере ряда микроРНК продемонстрированы внутриклеточные пути, реализующие защиту от фиброзных процессов в печени. Демонстрируется, что основным способом подавления фиброза печени при помощи микроРНК является инактивация перисинусоидальных клеток печени. В экспериментах с индукцией фиброза печени четыреххлористым углеродом у мышей и культивированием перисинусоидальных клеток было выяснено, что при генетической делеции микроРНК‑223 фиброз печени усиливался, а при введении микроРНК этого семейства, процесс накопления внеклеточного матрикса, напротив, замедлялся. В других исследованиях было показано, что процесс фиброза печени замедлялся за счет влияния микроРНК‑101 путем перевода активированных перисинусоидальных клеток в состояние покоя. Об этом свидетельствовало подавление пролиферации и миграции перисинусоидальных клеток, а также потеря ими маркеров активации и усиление маркеров покоя. Было показано, что микроРНК‑16 ингибировала экспрессию CD1, важного регулятора пути клеточного цикла. Отмечалось, что уровни экспрессии miR‑16 и циклина D1 обратно коррелировали при активации перисинусоидальных клеток. Сверхэкспрессия этой микроРНК в активированных перисинусоидальных клетках приводила к накоплению клеток в G0/G1‑фазе клеточного цикла.