Риск наследственной патологии при ЭКО: клинический случай рождения ребенка с муковисцидозом

Abstract

The risk of having a child with a monogenic disease cannot be excluded for any family. However, in a population of couples suffering from infertility, the frequency of heterozygous carriage of a monogenic pathology is higher than in a population with normal fertility. For example, a number of studies have proven the assotiation between male infertility and the carriage of pathogenic variants in the CFTR gene associated with cystic fibrosis. The purpose of the study was, based on a clinical case, to demonstrate the importance of testing for carriage of pathogenic genetic variants in the CFTR gene in married couples seeking assisted reproductive technologies (ART). For the analysis, medical documentation of the proband child and his parents were used. In a couple with confirmed male factor infertility, as a result of in vitro fertilization (IVF), a child was born who was diagnosed with cystic fibrosis at the age of 8 months (despite a negative result of neonatal screening). The child’s father’s sister also has cystic fibrosis, but the results of her genetic testing were not available. Preconception examination did not reveal common pathogenic variants in the CFTR gene in the father of the child; this study was not carried out on the mother of the child. The child’s diagnosis was confirmed by sequencing of the CFTR gene (2 pathogenic genetic variants were found in the compound heterozygous state: G194R and F508del). Subsequently, the mother was confirmed to be a carrier of the most common pathogenic variant of the CFTR gene — F508del, and the father, was a carrier of a rare variant G194R. Our observation illustrates the difficulty of diagnosing cases of cystic fibrosis and identifying carriers of this disease due to the large number of pathogenic variants of the CFTR gene. Professionals should be actively alert to the risk of having a sick child, especially in families with cases of the disease in relatives.

Риск рождения ребенка с моногенным заболеванием нельзя исключить ни для одной семьи. Однако в популяции семейных пар, страдающих бесплодием, частота гетерозиготного носительства моногенной патологии выше, чем в популяции с нормальной фертильностью. Например, в ряде исследований доказана связь мужского бесплодия с носительством патогенных вариантов в гене, ответственном за синтез, структуру и функцию белка трансмембранного регулятора проводимости (англ. Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, CFTR). Цель исследования — на основании разбора клинического случая продемонстрировать важность тестирования на носительство патогенных генетических вариантов в гене CFTR супружеских пар, направленных на проведение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Для анализа использовались амбулаторные карты и выписки из стационара ребенка-пробанда и его родителей. В супружеской паре с подтвержденным мужским фактором бесплодия в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) родился ребенок, у которого в возрасте 8 месяцев выявлен муковисцидоз (несмотря на отрицательный результат неонатального скрининга). Сестра отца ребенка также больна муковисцидозом, однако результаты ее генетического исследования отсутствовали. У отца ребенка при преконцепционной подготовке частых патогенных вариантов в гене CFTR не выявлено; матери ребенка такое исследование не проводилось. Диагноз ребенка подтвержден при проведении секвенирования гена CFTR (обнаружено 2 патогенных генетических варианта в компаунд-гетерозиготном состоянии: G194R и F508del). Впоследствии у матери подтверждено носительство наиболее частого патогенного варианта гена CFTR — F508del, а у отца — редкого варианта G194R. Наше наблюдение иллюстрирует сложности диагностики случаев муковисцидоза и выявления носителей этого заболевания в связи большим количеством патогенных вариантов гена CFTR. У специалистов должна быть повышенная настороженность по поводу риска рождения больного ребенка, особенно в семьях, имеющих случаи заболевания у родственников.