Молекулярно-генетические и эпигенетические механихмы нарушения рецептивности эндометрия у пациенток с репродуктивными неудачами, рожденных с низким весом

Abstract

The aim is to study genetic and intrauterine epigenetic mechanisms of endometrial receptivity disorders in patients with reproductive failures. Material and methods. 96 girls of adolescents with disturbed menstrual function as anomalous uterine bleeding (AUB PP) and 210 women of reproductive age, suffering from uterine infertility or miscarriage, due to thin' endometrium were examined. All the patients were born on the deadline. Within the main cohorts, the patients were stratified according to their birth weight. Clinical anamnestic data and molecular genetic studies of polymorphic variants of sex steroids receptor genes, endothelial function regulation genes, angiogenesis and thrombophilia were analyzed using the ’real-time' allele-specific polymerase chain reaction with melting curves of the amplification products using a set of reagents and protocols of the company Test Gen LTD (Russia). Results. The risk of reproductive failures due to impaired receptivity of the endometrium is associated with the carrier of the polymorphic allele A of the VEGF2578C gene> A: for patients with infertility (OR = 2.73 (1.36-5.45), p = 0.01) and miscarriage OR = 4.61 (2.19-9.71), p = 0.01) and bearing the polporphic allele 675 4G of the PAI-1 gene 675 5G> 4G: for patients with infertility (OR = 8.45 (3,96-18,21), p = 0,001) and miscarriage (OR = 9.98 (4.61-21.74), p = 0.001). The carrier of polymorphism pVull-CC of the gene ESR1 397T> С is associated with an increased risk of disruption of the development of the menstrual function, manifested by abnormal uterine bleeding of the pubertal period (OR=4.58 (0.97-21.68) p = 0.04), and the risk of developing in the reproductive age of miscarriage, caused by a thin' endometrium (OR = 6.79 (1.94- 23.75), p = 0.01). In women born with low weight, a significantly higher frequency of genotypes containing polymorphic allele 786C of the gene for endothelial NO-synthase NOS3 786 T> С was determined: for women with infertility OR = 6.173 (1.83- 20.83); p = 0.001; for women with miscarriage OR = 4.902 (1.69-14.08); p = 0.002; for girls OR = 2.56 (1.01-6.50); p = 0.04. Conclusion. The genetic network containing the described variable alleles coordinates the pathological nature of the regulation of the endometrial function, which can lead to the formation of a thin' non-receptive endometrium in response to traumatic injury.

Цель - изучить молекулярно-генетические и внутриутробные эпигенетические механизмы нарушения рецептивности эндометрия у пациенток с репродуктивными неудачами. Материал и методы исследования. Обследовано 96 девочек подростков, страдающих нарушением становления менструальной функции по типу аномальных маточных кровотечений (АМК ПП) и 210 женщин репродуктивного возраста, страдающих маточной формой бесплодия или невынашивания беременности, обусловленными «тонким» эндометрием. Все пациентки родились в доношенном сроке. Внутри основных когорт пациентки были стратифицированы в зависимости от массы тела при рождении. Анализу подвергнуты клинико-анамнестические данные и молекулярно-генетические исследования полиморфных вариантов генов рецепторов половых стероидов, генов регуляции эндотелиальной функции, ангиогенеза и тромбофилии методом аллельспецифичной полимеразной цепной реакции в «режиме реального времени» со снятием кривых плавления продуктов амплификации с использованием комплекта реагентов и протоколов фирмы ООО «Тест Ген» (Россия). Результаты исследования. Риск репродуктивных неудач, обусловленных нарушением рецептивности эндометрия, ассоциирован с носительством полиморфного аллеля А гена VEGF2578C>A: для пациенток с бесплодием (0R=2,73 (1,36-5,45); р=0,01) и невынашивнием беременности (0R=4,61 (2,19-9,71); р=0,01) и с носительством полиморфного аллеля 675 46 гена РАИ 675 5G>46: для пациенток с бесплодием (0R=8,45 (3,96-18,21); р=0,001) и невынашивнием беременности (0R=9,98 (4,61-21,74); р=0,001). Носительство полиморфизма pVull-CC гена ESR1 397Т>С ассоциировано с повышенным риском нарушения становления менструальной функции, проявляющегося аномальными маточными кровотечениями пубертатного периода (0R=4,58 (0,97-21,68) р=0,04), и риском развития в репродуктивном возрасте невынашивания беременности, обусловленного «тонким» эндометрием (OR=6,79 (1,94-23,75); р=0,01). У женщин, рожденных с низким весом, определяется достоверно более высокая частота генотипов, содержащих полиморфный аллель 786С гена эндотелиальной NO-синтазы N0S3 786 Т>С: для женщин с бесплодием OR=6,173 (1,83-20,83); р=0,001; для женщин с невынашиванием беременности OR=4,902 (1,69-14,08); р=0,002; для девочек 0R=2,56 (1,01 -6,50); р=0,04. Заключение. Генетическая сеть, содержащая описанные вариативные аллели, координирует патологический характер регуляции эндометриальной функции, что может приводить к формированию «тонкого» нерецептивного эндометрия в ответ на его травматическое повреждение.